18-10-2018

密封技术面临的挑战

口服固体制剂(OSD)的密闭不只是产品质量、法规要求和患者安全——事实上,OSD密封解决方案首先需要关注的是参与救命药物生产人员即操作员的安全。

几十年来,隔离器技术一直是固体制药灌装操作的一个主要部分。许多注射剂药物的生产和灌装过程中必须符合高标准,从而确保其免受污染。因此,隔离器技术的主要要求变成是确保绝对无菌性,从而保护产品免受污染,保障患者安全。在OSD生产中,保障药物和患者的安全亦同样重要。然而,侧重点略有不同,本文更多倾向于操作部分。

操作员防护至关重要

在OSD生产中,主要挑战在于操作人员的防护。试想,一位操作员在未采取强制性安全防护的情况下从事安眠药工作一整天,应该如何完成整个班次的任务,甚至开车回家?至于那些用于肿瘤治疗或激素等在OSD领域迅速发展的强效药,它们也面对着相同的情形,甚至更糟。对于不同毒性的药物,适用的密闭解决方案也在相应发生变化。密闭系统可阻止生物制剂泄露到工作环境和外部环境中。在胶囊灌装过程,甚至是压片过程中,操作员都会面临着暴露于极端粉尘环境的风险。密闭系统可保护操作员在生产、压片和灌装过程中免受因产品接触和产品残留带来的有害影响。

采用个人防护装备(PPE)保护操作人员非常困难且不便于操作。高活性原料药需要密闭加工并使用自给式设备。此外,取样、清洁和维护活动过程中也需要实施密封解决方案。为此,非常严格的限值等级已明确定义,确保即使在发生意外泄漏的情况下,操作员的健康也不会受到负面影响。边界等级以两种不同的方式表示:职业接触限值(OEL)以微克/立方米定义,与八小时轮班期间工作场所空气中最大允许的API浓度相关。职业暴露等级(OEB)与原料药的毒理学有关。OEB 5是最高等级的毒性,对应的最大OEL仅为1 µ/m3。以纽约帝国大厦举例来说,整个大厦所允许的API暴露仅为1/20茶匙。根据预定义的OEB或OEL,需采用不同的隔离技术对操作员进行最佳防护。

密封技术面临的挑战

博世包装技术有限公司固体制药销售副总裁Marcus Behrens先生


贯穿所有工艺步骤

密闭系统能够在现有设备上实现。该系统需要有封闭的容器或生物柜,有专门设计的用于空气处理和安全操作程序的房间,以及进料、出料和除尘等密封接口。系统如此复杂的原因在于所需达到的密封性能。密闭系统必须根据对应的OEB和OEL等级的要求,尽可能完全可靠地密封,包括灌装或压片操作期间,以及取样、维护和清洁操作期间,全面的充气密封可确保所密封设备处于最佳封闭状态。此外,密封系统中的压力测量装置使得操作员能够在发生意外泄漏时快速应对。

针对胶囊灌装系统的清洁,主要有两种技术可供选择。对或免疫抑制剂等毒性较低的产品,采用干洗、手动清洁和可选的润湿功能等解决方案更具成本效益。通过手套箱使用手持式喷嘴可能是进行内部清洁最简单的方法。借助喷嘴产生的细雾与空气中颗粒相结合,能实现以最少的水消耗量来润湿设备,可实现至OEB4的应用。当然,最重要的前提条件是设备的所有角落和部件都易于接近。

博世包装技术有限公司固体制药销售副总裁Marcus Behrens先生

新概念的实现过程

在OEB 5的情况下,在位清洗(WIP)是最具安全性,也是现实中可实现的唯一选择。在该毒性等级下,更重要的是防止操作员的误操作,并确保结果的可重现性。如果清洗程序能够存储和调用清洗配方,WIP过程可随时重现。利用已使用几十年的成熟技术和设备可以很容易做到这一点。

依靠已建立的流程,将密封技术应用于压片机等其他设备变得更加容易。虽然密闭的主要原理不变,但两者之间存在着一个明显的区别:压片操作会产生大量粉尘,这些大的颗粒团块很难与薄雾结合。当然,如果设备是根据可接近性和可重现性标准设计的,操作员仍然可以节省大量的水资源。紧凑的外观和内部设计、所有部件的简单布置以及智能电子系统可极大地方便手动清洗操作,清洁机器的各个角落。

密封技术面临的挑战

从研发到完整系统的实现

随着越来越多高活性口服固体制剂的出现,研发活动变得尤为重要。不仅对于新药的开发,对于新的密封解决方案也是如此。因为未经过彻底测试的药物的毒性无法准确判断,所以研发过程需要特别灵活的密闭解决方案。新药在未经测试之前,第一阶段通常会在被归类为剧毒。从工艺稳定性和密闭性两方面综合考虑,能够处理研发批次和中小型生产批次的设备均是较安全的选择。

一些药品制造商已建立起完整的密闭系统,建筑和设备可以相互优化。在早期规划阶段就让设备供应商参与进来,可以将空气处理系统、WIP中心或用于熄灯后操作的自动远程监控系统等必需设备都整合起来,从而帮助节省时间、空间和成本。得益于传感器的应用以及机器、设施间日益增多的连通性,制造商可以进一步提高生产的灵活性和效率,并为未来密闭系统将面对的挑战做好充分准备。

密封技术面临的挑战

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